Pada Oktober 2015, Kōno menyertai Kabinet Abe Ketiga sebagai Pengerusi Suruhanjaya Keselamatan Awam Kebangsaan, Menteri yang bertanggungjawab dalam Pembaharuan Pentadbiran, Menteri yang bertanggungjawab dalam Pembaharuan Perkhidmatan Awam, Menteri Negara untuk Hal Ehwal Pengguna dan Keselamatan Makanan, Menteri Negara untuk Pembaharuan Peraturan dan Menteri Negara untuk Pengurusan Bencana. Dalam peranan ini, beliau bertanggungjawab untuk menyelaraskan langkah-langkah keselamatan untuk sidang kemuncak G7 2016.[3] Beliau meninggalkan kabinet dalam rombakan pada Ogos 2016.

Abe melantik Kōno sebagai Menteri Luar Negeri pada 3 Ogos 2017, menggantikan Fumio Kishida, yang telah bertugas sejak 2012 dan jarang secara terbuka tidak bersetuju dengan Abe.[3] Kōno dipilih menjadi Menteri Luar Negeri berbanding Katsunobu Katō, setelah lama dibahas, atas kemampuan berbahasa Inggerisnya yang unggul dan memahami isu-isu antarabangsa, walaupun memiliki reputasi sebagai ahli politik yang lantang dan kadang-kadang "eksentrik".[4] Laporan media asing menganggap Kōno lebih kepada 'keamanan' berbanding Abe dan mengharapkan beliau mengambil pendekatan diplomatik yang lebih lembut terhadap dasar luar.[3][5] Ramai penganalisis sangat optimis bahawa Kōno akan mengambil sikap ramah ayahnya terhadap China.[6]

Sebagai Menteri Luar Negeri, Kōno bertanggung jawab untuk menyelaras tindak balas Jepun terhadap krisis Korea Utara. Beliau secara terbuka mendesak negara-negara untuk memutuskan hubungan diplomatik dan ekonomi dengan Korea Utara setelah pengumuman peningkatan sekatan oleh pemerintah A.S. pada September 2017.[7] Kono juga dilaporkan menekan Menteri Luar Iran Javad Zarif untuk meningkatkan tekanan Iran terhadap Korea Utara.[8] Ayah Kōno secara terbuka mengkritik pendekatan pemerintah terhadap krisis tersebut, dan menyatakan bahawa ia harus lebih bekerjasama dengan pemerintah China.[9]

Menjelang petang 15 April 2018 dalam kesibukan pertukaran selepas serangan peluru berpandu tiga pihak ke atas Syria,[10] Menteri Luar Negeri Kono menerima lawatan rasmi pertama dari rakan sejawatnya sejak November 2009.[11] Menteri Luar China Wang Yi melawat selama beberapa hari sebelum melakukan lawatan ke lawatan Perdana Menteri Jepun Shinzo Abe hingga ke Presiden Donald Trump pada akhir itu. Kono merupakan Menteri Luar Jepun pertama yang menerima kunjungan rasmi Menteri Luar China selama hampir satu dekad.

Perniagaan masa lalu Kono, serta hubungan politik dengan Amerika Syarikat, membuatnya sangat menarik untuk menjawat sebagai Menteri Luar Negeri. Abe berkata mengenai pelantikan Kono, "Beliau telah berkunjung ke Amerika Syarikat berkali-kali dan berkawan di sana. Beliau juga pernah membuat perkongsian dengan ahli politik Amerika. Saya yakin beliau akan berkhidmat (sebagai menteri) dengan pemahaman tentang cara memperkuat Perikatan Jepun-AS "..[12] Perdana Menteri Abe telah menjelaskan secara terang bahawa dengan melantik Kono ke jawatan Menteri Luar Negeri, beliau berusaha untuk memperkuatkan perikatan Jepun-Amerika yang sudah pun kukuh. Pelantikan Kono menjadi Menteri Luar Negeri juga diterima baik oleh jiran-jiran di sekitar Jepun. Beberapa pegawai Kementerian Luar Negeri mengatakan pelantikan Kono akan dipandang baik oleh China dan Korea Selatan.[13]

Sebagai Menteri Luar Negeri ketika itu, beliau dianggap sebagai tokoh utama di sebalik pertikaian perdagangan dengan Korea Selatan walaupun beliau dikatakan ramah dengan negara itu. Beliau juga terkenal sebagai tokoh utama pembatalan projek misil darat Aegis.[14][15][16]